В статье обсуждаются проблемы фотофизических и фотохимических механизмов действия низкоинтенсивной лазерной терапии в свете их значимости с точки зрения медицинских приложений. Высказывается и обосновывается мнение о большой роли деструктивного фотодинамического эффекта при лазерной терапии, в результате которого на первое место выдвигаются проблемы изучения компенсаторных реакций организма на внешнее лазерное воздействие.

Обособленно в этом ряду могут стоять вопросы параметрических резонансов в системе при воздействии электромагнитных колебаний, особенно модулированных по частоте или амплитуде. Известно, что многоатомные биологические молекулы, а также клеточные системы, связанные упругими связями, имеют достаточно широкие колебательные спектры и здесь, действительно, могут наблюдаться явления, схожие с “информационными”, но чисто физические. Раскачивание связей может приводить к их разрыву или образованию новых, а также другим явлениям, что могло бы стать предметом научного поиска, однако, как будет ясно из последующего, медицинские аспекты таких явлений весьма сложны в изучении и, видимо, поэтому в литературе очень мало публикаций на эту тему.

Таким образом, серьезному обсуждению сегодня могут подвергаться лишь явления, связанные с механизмом или механизмами “утилизации” поглощенной энергии при НЛТ. Это принципиально важно. Что сразу за собой тянет и вопрос об оптимальных или необходимых дозировках лазерного излучения. Как поглощенная энергия в тканях может принимать участие в изменении их свойств и “лечить” больного?

Говоря о влиянии НЛТ на характер протекания биохимических реакций, нельзя не отметить и второй существенный механизм “утилизации” в тканях энергии излучения. Это механизм прямого фотовозбуждения нестабильных электронных (колебательных, вращательных) состояний молекул или атомов, описываемый каскадом квантовых фотофизических явлений, минуя стадию конверсии электромагнитной энергии в тепло (хотя придирчивый физик может возразить нам, сославшись на условность такого деления, ибо энергия вращений и колебаний молекул в общем случае эквивалентна “тепловой”). Такие явления широко известны в биологии растительного мира (фотосинтез), в физиологии органов зрения (трансдукция в фоторецепторе глаза), практике фотодинамической терапии (образование синглетного кислорода и окислительные цитотоксические реакции) и т.п. Суть всех этих явлений достаточно однотипна и сводится к прямому использованию энергии кванта света на изменение квантово-механического состояния молекулы фотоакцептора с последующим расходом энергии на разрыв или образование новых связей в этой молекуле или на усиление ее химической активности. Совершенно очевидно, что в этом случае весь процесс разбивается на два этапа. На первом этапе происходит поглощение фотона (энергии) непосредственно фотоакцептором, а на втором этапе можно наблюдать самые разнообразные способы расхода этой энергии (тепловая релаксация, переизлучение, образование новых связей в сложных молекулах и т.п.) и, соответственно, как следствие, самые разнообразные явления на молекулярном уровне в зависимости от природы фотоакцептора. Эти вторичные явления и отмечают, как правило, большинство исследователей, когда говорят о механизмах действия НЛТ. Огромное количество публикаций на эту тему не позволяет уже в рамках короткой статьи сколько-нибудь подробно обсудить все эти работы, но несколько важных, на наш взгляд, публикаций нам бы хотелось отметить особо, попутно замечая, что при такой постановке вопроса важнейшим моментом, по мнению многих авторов, является поиск первичного фотоакцептора, воспринимающего квант света.

В теории фотодинамической терапии (ФДТ) особое место отводится вопросам генерации синглетного кислорода при наличии фотосенсибилизатора в тканях, хотя сразу надо оговорится, что это только гипотеза, пусть и достаточно обоснованная (не исключены и другие фотопроцессы). В работах группы Иванова А.В. (ОНЦ РАН), а также авторами [9] неоднократно сообщалось о возможности прямой фотогенерации синглетного кислорода в диапазоне длин волн 600 – 1300 нм без использования фотосенсибилизатора, что также приводит к окислительному повреждению клеточных и субклеточных мембран, к перекисному окислению циклических соединений (холестирина, порфиринов и т.д.) и соединений алифатического ряда (фосфолипиды, жирные кислоты и др.). Т.е. при любом лазерном воздействии этот механизм может иметь место, и НЛТ может оказывать и прямое деструктивное воздействие на ткани и органы по механизму ФДТ. Это следует подчеркнуть особо.

Часто обсуждается в литературе и вопрос о механизмах стимуляции периферического кровообращения в тканях при НЛТ. Изменения в микроциркуляции и оксигенации крови достаточно достоверно и легко измеряются (реография, фотоплетизмография, оксиметрия), поэтому могут считаться наиболее подтвержденной реакцией организма на НЛТ. В этом смысле примечательна работа [10], которая достаточно убедительно описывает последовательность событий, приводящую к улучшению микроциркуляции крови. Лазерное облучение, воспринятое тем или иным фотоакцептором в лейкоцитах (часто упоминаются в этой связи эндогенные порфириновые соединения) приводит к формированию “прайминга” лейкоцитов и увеличению продукции различных прооксидантов, в частности, оксида азота. NO, продуцируемый фагоцитами, является предшественником эндотелиального релаксирующего фактора, что может объяснять отмечаемую при НЛТ вазодилятацию микрососудов.

Несколько иного рода вторичные процессы “утилизации” энергии лазерного излучения при НЛТ могут быть связаны с конформационными изменениями и структурной альтерацией в белковых структурах, биологических жидкостях или иных неравновесных системах, исследование которых прослеживается в работах В.М. Чудновского, Р.И. Минц, С.Д. Захарова, А.Н. Малова и др. (см. например, [13-14]). Авторами развивается подход, связанный со свойствами биологических сред и клеточных структур, как структурированной среды, схожей с жидкими кристаллами, т.е. структурной матрицы, изменяющей свои свойства под действием внешнего фактора (НЛТ) с очень малым энерговложением, подобно “моментальной” кристаллизации пересыщенного раствора при внесении в него небольшого центра кристаллизации. При этом лазерное излучение, слабо воздействуя на некоторый бифуркационный параметр среды, резко меняет сценарий развития динамической клеточной системы. Теоретические построения в данном случае подтверждаются многочисленными экспериментальными данными на различных эмульсиях и растворах. Хорошо прослеживаются на фотографиях изменения в морфологии исследуемых текстур [13], но, вообще говоря, возможность протекания таких же процессов в целостном организме с постоянной пульсацией крови и другими динамическими явлениями и их клиническая значимость для процесса лечения остается еще мало понятной. Исключение, может быть, относится к данным по изменению деформируемости эритроцитов при воздействии лазера и одновременному изменению показателя преломления суспензии, в которой находились эритроциты [13]. С точки зрения медицины, деформируемость эритроцитов является важным параметром в гематологии, влияет на их способность к агрегации в потоке крови и проникновению в тонкие капилляры, что может служить дополнительным подтверждением стимулирующего эффекта НЛТ на микроциркуляцию крови и на протекание, соответственно, обменных процессов в тканях [15]. Кстати, явления фазовых переходов в биологических средах под действием квантов света хорошо известны в физиологии органов зрения [16], когда поглощение фотона “пи”- электронами сопряженных двойных связей ретиналя приводит к стереоизомеризации ретиналя, т.е его переходу из 11-цис в транс-форму, с последующим образованием ретинола и опсина.

В любом случае, даже при таком беглом обзоре, видно, что фотохимических и фотофизических вариантов использования энергии лазерного излучения для влияния на биологию живых систем может быть достаточно много. И не обязательно каждый раз реализуется один из них. Скорее всего, при НЛТ наблюдается целый комплекс различных реакций биологической системы на лазерное излучение и дальнейшее изучение только молекулярных механизмов на уровне клеток и белковых структур не обязательно приведет нас к полному пониманию механизмов собственно терапевтического эффекта. Нельзя исключить сценарий развития исследований, когда “бесконечное” открытие все новых и новых частных молекулярных явлений будет только усложнять вопрос, уводя нас от проблемы врачебной помощи в сторону проблем многообразия явлений на уровне микромира биологических систем, ничего не говоря нам о человеке, как о целостной, многоуровневой и саморегулирующейся системе, которую обязан принимать во внимание практикующий врач.

Как оценивает клиницист со своей стороны действие лазерного излучения в лечебной практике? И есть ли такое лечебное действие? В публикациях врачей, естественно, присутствуют, в основном, данные клинических наблюдений по некоторым интегральным субъективным показателям или данным анализов, которые можно зарегистрировать в процессе НЛТ. И эти показатели даже на уровне простого опроса пациентов уверенно говорят о том, что лазерное излучение обладает выраженным терапевтическим эффектом. Однако, публикации врачей имеют одно характерное отличие от работ биохимиков или биофизиков. Если обратиться к материалам последних крупных научных конференций по лазерной медицине (Видное, LASER HEALTH’97 и др.), публикациям журнала “Лазерная медицина” или источникам [2, 17 и т.п.], то первое, что может броситься в глаза человеку, работающему в области физических исследований, - это наличие подавляющего количества публикаций, отмечающих только положительные аспекты НЛТ, причем часто на чисто описательном уровне. Какая бы область медицины не затрагивалась, практически везде можно увидеть повторяющиеся фразы о стимуляции обменных процессов в тканях и органах, микроциркуляции крови, повышении активности ферментных систем, фибробластов, фагоцитов, Т- и В-лимфоцитов, пролиферации клеток и регенерации тканей, нормализации липидного обмена и общего гомеостаза организма. Отмечается антиоксидантное, противотромбическое, анелгизирующее, иммунокоррегирующее и т.п. действие лазерного излучения. Причем очень часто без публикации каких-либо подтверждающих экспериментальных данных по группам больных, контрольной группе и эффекту плацебо. И каждый раз физику хочется задаться вопросом, каким образом улучшается тот или иной показатель, например активность ферментных систем? В каких единицах измеряется, с какой точностью, на сколько процентов повышается и какая должна быть в норме у данного пациента? Создается впечатление, что лазер каким-то волшебным образом улучшает в организме именно то, что и должно быть улучшено при данном заболевании. Как говорят врачи, лазер обладает “неспецифическим” действием и через различные механизмы нормализует общее состояние организма. Нет, видимо, ни одной области медицины (включая даже психиатрию), где не отмечался бы положительный эффект НЛТ. И практически отсутствуют данные по побочным (нежелательным) явлениям или отрицательному опыту применения НЛТ. Это наводит на ряд вопросов. Почему, появившись в нашей жизни, низкоинтенсивный лазер уникально оказался приспособлен к проведению терапевтических процедур именно в интервале времени 10-15 мин., отведенные врачу на прием одного пациента ? И почему в других развитых странах врачи более скептически относятся к применению НЛТ в реальной лечебной практике, если существуют такие убедительные свидетельства в пользу ее эффективности ?

Если отвлечься от случаев прямой подтасовки результатов или выдачи желаемого за действительное (которые могут, к сожалению, иметь место), то наблюдается некоторый феномен не совсем понятного комплексного и универсального действия НЛТ, который, по нашему мнению, вряд ли может быть объясним на квантово-молекулярном уровне без учета принципов работы всех внутренних регуляторных механизмов живого организма. Совершенно очевидно, что только через механизм наиболее понятного (температура, NO, эритроциты) и реально регистрируемого на практике (даже в течение одного сеанса НЛТ [18]) улучшения капиллярного кровообращения, в “работу” включается весь комплекс процессов, связанный с подводом питательных веществ к тканям, ферментов, кислорода, улучшением лимфатического дренажа тканей и т.д. И понятно, что при стимуляции обменных процессов (питания тканей) в любом живом организме будут более эффективно происходить любые процессы “заживления” и нормализации его параметров. Это есть фундаментальный принцип функционирования живых систем – самоконтроль своего состояния (гомеостаза) и самокоррекция параметров в случае нарушений или сбоев. Повышение температуры тела при большинстве заболеваний служит, видимо, этим же целям – усилению кровообращения и ускорению биохимических реакций и обменных процессов в тканях и органах. И такие стимулирующие процессы могут запускаться по самым различным сценариям, включая нервнорефлекторные и психоэмоциональные. Ведь известно, что эффект плацебо при НЛТ может давать до 20% повышения положительного эффекта от процедуры по сравнению с контрольной группой. А солнечный свет на улице приносит нам не только тепло, но и хорошее эмоциональное состояние. Следовательно, рассматривать надо не только квантовый, молекулярный и клеточный уровни механизмов НЛТ, но и привлекать к рассмотрению более общие соображения.

Такая стимуляция на вредное воздействие хорошо известна в физиотерапии, например, при процедурах франклинизации. При включении электростатического поля очень часто в первые моменты времени у пациентов отчетливо наблюдается кратковременный спазм капилляров (“мурашки” на коже, “замирание” сердца, электризация волос) и только спустя некоторое время происходит расширение капилляров, устойчивое повышение местной температуры, торможение коры головного мозга [19]. Т.е. организм работает по принципу компенсационной реакции на опасное внешнее раздражение.

Такой взгляд на НЛТ позволяет обозначить ряд важных аспектов терапевтического использования лазера. Первый аспект касается вопроса, а есть ли у конкретного пациента потенциальный запас возможностей организма “отработать” деструктивное лазерное воздействие. В противном случае эффекта либо не будет, либо излучение сделает свое “черное” дело. Второй аспект – для каких нозологий фотодинамический эффект может носить резко отрицательный, разрушающий характер при любых условиях? Третий – наличие слабой адаптационной восприимчивости пациента к свету, как к внешнему раздражителю, связанной с индивидуальными особенностями организма, областью профессиональной деятельности пациента (постоянное пребывание на солнце, под мощными источниками света) или суточными и сезонными ритмами (известно, например, что НЛТ более эффективна в зимнее время [15] и в утренние часы [20]).

Таких случаев негативного влияния НЛТ в литературе на самом деле описано крайне мало, хотя они и существуют на практике. В лучшем случае эффект может просто отсутствовать. В более тяжелых случаях (особенно при попытках применения лазера на области повышенной фоточувствительности) может наблюдаться появление долго незаживающих эритем и дерматитов кожи [21]. Из собственного опыта авторам известен случай чрезмерного усиления капиллярного кровотока в зоне облучения во время сеанса НЛТ с образованием диффузного кровотечения, которое достаточно трудно остановить. При наличии в облучаемой зоне микробной инфекции, бактерий и т.п нежелательной микрофлоры, не исключена стимуляция лазером их жизненных функций со всеми вытекающими отсюда последствиями. Поэтому, применение НЛТ в этом случае, за исключением УФ (бактерицидного) излучения, едва ли имеет серьезное обоснование. В любых вариантах, индивидуальный подход к больному, индивидуальный подбор дозировок, длин волн и других параметров НЛТ, о котором говорят и многие упомянутые нами авторы, был бы наиболее эффективным. Нет только необходимых обоснованных критериев и методик.

Интересны и очень показательны в этой связи работы группы Т.А. Юхно и соавторов в Новгородском центре высоких технологий (к сожалению, у нас сохранился лишь конспект их публикации без ссылок на первоисточник, поэтому в цитируемой литературе работа не отражена). Работа называлась “Экспериментальные и клинические исследования реакции крови на лазерное облучение”, в ходе которой была поставлена задача систематического исследования различий в индивидуальной чувствительности одной и той же дозы воздействия, приводящей к формированию различных приспособительных реакций на внешний раздражитель, вплоть до их отсутствия или ухудшения кажущегося состояния пациента. Исследования ставились как фундаментальные, с привлечением к получению и интерпретации результатов и врачей, и химиков, и физиков, но, по нашему мнению, такой “лобовой” конгломерат специалистов оказался методически (или методологически) не готов к подобным исследованиям.

Наряду с полученными красивыми, можно сказать, монографическими данными по анализу образцов крови, наряду с полученными убедительными выводами о примерном сходстве воздействия He-Ne лазера и красного светодиодного излучения (что очень важно в свете споров о когерентности и поляризации при НЛТ) , наряду с показательными данными по изменению уровня гемоглобина в крови под действием излучения, двухлетний опыт работы группы Т.А. Юхно окончился, по его словам, “разочарованием докторов, которые не получили ожидаемых результатов, раздражением физиков, желавших иметь повторяемые результаты при работе с одним и тем же объектом и неудовлетворенностью химиков”. И действительно, если внимательно просмотреть полученные зависимости по изменению рН, выходу свободного гемоглобина, потенциометрии до, во время и после процедуры НЛТ, то они не обнаруживают уверенных тенденций в ту или иную сторону, хотя и отмечают явную динамику самих параметров.

Значение знака и направленность реакций оказались самыми разнообразными и разнонаправленными, некоторые параметры оказались изменчивы в течение суток и т.п.

Все это, на наш взгляд, может говорить только об одном. Изучаемая система является неадекватно более сложной, чем предполагают наши современные методические подходы к проблеме. Представьте себе электронщика, который, измеряя эпюры напряжений на выводах микросхем в компьютере, пытается понять логику заложенного в программу алгоритма… Нужен другой уровень, учитывающий весь комплекс компенсаторных реакций организма. В противном случае очень легко за причину лечебного эффекта при НЛТ принять сумму следствий совсем других явлений.

Какие выводы сегодня можно сделать в заключение представленного материала? Прежде всего – вывод о множественности механизмов действия НЛТ. Это и температурные градиенты в клеточных и молекулярных масштабах, и фотохимические реакции, включая достаточно сильный и деструктивный ФДТ эффект, и компенсаторные реакции организма, и ряд других, очень интересных механизмов. Однако, это ни в коей мере не приближает нас к пониманию ключевой проблемы НЛТ – проблемы необходимых дозировок. Эта проблема продолжает оставаться огромным полем для дальнейших научных исследований, пока мы не научимся каждому пациенту по единой методике определять эффективный диапазон терапевтических доз НЛТ. А до этого времени практикующим врачам приходится действовать достаточно интуитивно. Им можно посоветовать для каждого пациента перед назначением НЛТ выбирать хотя бы один ключевой медицинский параметр, ради которого назначаются процедуры и который можно контролировать объективно. Уровень липидного обмена, кислотность, показатель деформируемости эритроцитов, включение резервных капилляров, содержание Т-лимфоцитов в крови или что-либо другое в зависимости от этиологии и патогенеза конкретного заболевания. И этот показатель обязательно контролировать в ходе курса лечения, определяя время окончания курса по нормализации выбранного параметра и отслеживая по его динамике эффективность выбранных доз лазерного излучения.

Полонский А.К. О некоторых аспектах лазерной терапии / В сб. Применение полупроводниковых лазеров и светодиодов в медицине, Вып. 4. – Калуга, 1994, с.1-5.